原文来自：Dickson RP, Huffnagle GB (2015) The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease. PLoS Pathog 11 (7): e1004923. doi:10.1371/journal.ppat.1004923
简介
呼吸微生物学的原理正在被重新评估和改写，从肺无菌神话的被揭穿开始。呼吸道生态系统的“地形”在解剖学和生理学上与其他粘膜部位不同，当宿主和微生物群之间的动态动态平衡被破坏时，疾病的“地形”会发生剧烈的变化。研究人员才刚刚开始了解病毒、噬菌体和真菌对肺微生物群的贡献，因此，我们的讨论仅限于肺部的细菌微生物群。
肺不是无菌的
关于肺部无菌的概念仍然经常在教科书中提到，几乎总是没有被引用。如果这一说法属实，那将是非同寻常的。细菌是非常多样化和适应性强的；因此，地球上几乎没有一个极端的环境生态位(在氧气、pH、疏水性、温度、盐度、捕食者、营养缺乏等方面)，以至于找不到细菌群落[1]。如果这个星球上罕见的无细菌环境之一是口腔下方几英寸处发现的温暖潮湿的粘膜，这将是非常值得注意的，在这个环境中，充满细菌的空气、微气溶胶和液体源源不断地流动。许多研究，可追溯到近一个世纪前，已经证明微吸入（细菌）在健康、无症状的受试者中很常见[2-5]，而对吸入空气中细菌含量的了解与细菌理论本身一样古老[6]。自健康肺微生物群的第一次独立培养报告[7]以来，30多项利用分子技术进行细菌鉴定的研究已经发现了下气道细菌的证据。没有现代研究发现他们缺席的证据。
粘膜生物学：肺不是肠道
虽然肠道和肺都是粘膜内衬的腔内器官，具有共同的胚胎学起源，但它们的大体和微观解剖特征是非常不同的，它们的微生物动态组成和种群有着明显的差异。在没有呕吐或食道反流的情况下，消化道微生物的迁移是单向的(从口到肛门)，并被广泛变化的物理和化学屏障所打断。为了使一种口服微生物进入盲肠，它必须忍受胃的酸性pH(~2.0)和十二指肠的碱性pH(~8.0)，并与人口稠密的居民微生物群争夺资源。相反，空气、粘液和细菌在肺中的运动是双向的，在喉和最远端的肺泡之间没有物理屏障。因此，肺部的微生物群比下消化道的微生物群更动态、更短暂。胃肠道在整个9米长的过程中温度一致(37°C)，而呼吸道粘膜(短半米长)是从吸入点的环境温度到肺泡核心体温的梯度[8]。与肠道不同的是，肺环境富含氧气。虽然气管和支气管和肠道一样，内衬着分泌粘液的糖基化蛋白，但肺的大部分表面积都内衬着富含脂质的表面活性剂，对某些细菌物种具有抑菌作用[9]。气道内细菌密度很小，与十二指肠相当[7]，比大肠小几个数量级，因此细菌间代谢相互作用明显不同。最后，肠道和肺部在宿主-细菌相互作用的特征上存在差异。肠道内IgA水平要高得多，而肺中细菌与宿主白细胞(肺泡巨噬细胞)之间的腔外相互作用要多得多。这些明显不同的环境条件共同导致相应的不同微生物群落。
肺微生物群由三个生态因子决定
肺微生物群的组成由三个因素的平衡决定(图1)[10]：(1)微生物进入气道，(2)从气道清除微生物，(3)由区域生长条件决定的群落成员的相对繁殖率。微生物群的任何变化–个体内部或疾病状态–都必须由这些因素引起的扰动所致。微生物迁入的来源包括吸入空气(在到达细菌密集的上气道之前就含有104-106细菌/mm3)，亚临床微量吸入上呼吸道内容物[2-5]，以及直接沿气道粘膜扩散。微生物的清除是由粘液纤毛清除、咳嗽(甚至在健康受试者中经常发生)和宿主免疫防御(包括先天和适应性)驱动的。决定肺部局部生长条件的环境条件包括所有环境生态位共同的环境条件(如营养供应、温度、pH、氧分压)以及宿主炎症细胞的丰度和激活状态。在健康时，这些条件通常不利于细菌生长，导致细菌繁殖相对较少；因此，健康中肺微生物群的主要决定因素是迁入和消除的平衡[13-15]。然而，在疾病期间，肺部的局部生长条件发生了巨大的变化，为细菌的选择性繁殖创造了有利的条件。在晚期肺部疾病中，细菌定植的长期现象反映了物种的丰富增长，这些物种很好地适应了受伤呼吸道的特定环境条件。肺环境对这些社区成员的选择性生殖优势已经压倒了移民和消除对呼吸生态系统的动态影响。
口腔微生物是健康期间肺部细菌菌群的主要来源
咽部分泌物亚临床微吸入在健康人群中的普遍存在是一项长期建立和验证的观察[2-5]。此后，许多独立于培养的研究证实，肺的微生物群与口咽的微生物群相比，更接近于与之竞争的源群落：吸入空气、鼻咽或通过血源扩散的下消化道[15-18]。一项直接的个人研究和一种基于群体的大型模型都表明，鼻腔微生物群对健康的肺部微生物群贡献很小[15，16]；鼻子的微生物群比肺的更接近皮肤。重要的是，即使通过鼻进支气管镜取样（表明上呼吸道污染对经支气管镜获取的标本的影响最小），肺部和口腔微生物之间的这种相似性也是明显的[10，19]。口咽每天产生两升唾液，比健康的鼻粘膜分泌的分泌物要大得多。肺和鼻微生物群落有可能(但没有被证明)在鼻漏增加的时候聚集在一起(例如急性病毒感染或变应性鼻炎，两者都可能引起与鼻腔微生物有关的肺部疾病的恶化，如金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌)。
疾病期间肺微生物群的变化
肺部微生物群的生态决定因素–迁移、消灭和区域生长条件–在急慢性肺病期间都发生了巨大变化[10]。因此，肺部微生物组的群落成员在疾病状态下会发生改变。在数十项研究中，比较了患病肺的微生物群和健康受试者的微生物学，几乎所有的研究都发现了社区组成上的显著差异[20]。许多人描述了慢性气道中群落丰富度(物种的数量)的增加，通常是随着群落组成从控制健康肺微生物群的Bacteroidetes菌门转向含有许多常见的肺相关革兰氏阴性杆菌的门-Proteobacteria菌门。肺微生物区系的基线差异与慢性肺疾病的重要临床特征有关：支气管扩张症的继发恶化频率[21]，特发性肺纤维化的死亡率[22]，哮喘对皮质类固醇和抗生素的反应性[23，24]。该领域活跃的研究课题包括：(1)肺微生物学组是否参与疾病的发病，还是仅仅是损伤和炎症的标志；（2）肺微粒体是否能被治疗性地操纵以改变恶化频率或疾病进展；(3)肺生态系统的多样性和动态平衡是如何崩溃的，并由肺炎中单一的优势病原体主导[14，25]。
